肠道微生物可以调控固有免疫和适应性免疫应答,也可以调节肿瘤,尤其会参与免疫检查点阻断治疗。但是微生物组如何影响肿瘤生长的机制仍不清楚。胰腺导管腺癌Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)是一种高致死性肿瘤,预后不良。尽管胰腺肿瘤具有显著的免疫细胞浸润,但是免疫疗法迄今未在PDAC患者治疗中取得明显效果。主要是由于PDAC致密的纤维化基质、免疫抑制细胞浸润,包括肿瘤相关巨噬细胞TAM和髓系抑制细胞MDSC,以及低丰度的CD8+T细胞。但是一直缺少将免疫抑制转变为激活状态的有效方法。长期PDAC幸存者具有独特的肿瘤微生物组。研究表明他们的细菌群落具有抗肿瘤作用。但是微生物组如何塑造肿瘤微环境免疫反应还未知。

来自Wistar 研究所的Rahul S. Shinde在Science Immunology上发表题为The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer的文章。作者发现了微生物代谢物TMAO可以作为PDAC中抗肿瘤免疫驱动分子。

为了研究肠道菌群如何影响PDAC,作者使用了抗生素甲硝唑来改变肠道菌群。用KPC小鼠分离的PDAC原位小鼠模型,作者发现饮用甲硝唑的小鼠肿瘤负荷会增加。作者对比分析了甲硝唑处理组和对照组血清代谢组学。筛选发现triethylamine N-oxide (TMAO)在甲硝唑处理组中下降最为显著。腹腔注射TMAO两小时后,肿瘤中的TMAO浓度增加八倍,在肿瘤中分布良好。腹腔给药两周后作者发现,甲硝唑驱动的肿瘤负荷增加可以通过给与TMAO逆转。流式分析表明TMAO可以增加小鼠肿瘤免疫浸润,效应T细胞活化增加,血清中的TMAO水平与IFNg+TNFa+CD8+T细胞比例呈正相关,与肿瘤重量呈负相关。而且TMAO给药可以显著提高PDAC小鼠存活率。这些结果表明TMAO可以促进免疫激活从而抑制肿瘤生长。系统循环中的免疫细胞的变化也可以影响肿瘤的生长,于是作者检测了周围淋巴结、脾脏等部位免疫细胞变化,作者发现MLN和脾脏中的CD8+T细胞激活明显增加。检测与TAMO代谢相关分子,作者发现TAMO诱导的免疫激活表型与肠道细菌酶CutC/D活性相关。

接下来作者利用RNA-seq以及单细胞转录组进一步分析了免疫细胞的相关变化。作者发现TMAO驱动浸润免疫细胞向抗肿瘤转录谱变化,调节T细胞反应受到限制,肿瘤杀伤效应T细胞得到促进。TMAO可以直接改变肿瘤相关巨噬细胞表型,使其支持T细胞反应,并且以I型IFN依赖的反式抑制PDAC。作者又在免疫检查点治疗中检测TMAO的作用,检测发现TMAO可以提高PDAC对于抗PD-1治疗敏感性,提高荷瘤小鼠的存活率。人样本中作者也观察到人巨噬细胞在TMAO处理后促炎作用得到显著提高。而且产TMAO细胞以及CutC基因表达水平和PDAC患者生存率以及对抗PD-1的反应性相关。

本研究揭示了肠道菌群衍生代谢物TMAO与抗肿瘤免疫反应之间的关系。除却增强PDAC免疫反应,TMAO也可以增强对于免疫检查点治疗的反应性,这些都表明改变TMAO水平是临床PDAC治疗的潜在策略。

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http://doi.org/10.1126/sciimmunol.abn0704

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